慢性髓系白血病

慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML），别名为小儿慢性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病，俗称慢性白血病，是一种发生在多能造血干细胞的恶性慢性骨髓增生病，为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病。

慢性髓系白血病主要涉及髓系，其病因尚不完全清楚。CML自然病程分为慢性期、加速期和急变期。其特点为病程发展缓慢，外周血粒细胞显著增多且不成熟，脾脏明显肿大。典型症状包括乏力、低烧、盗汗、左上腹胀满、体重下降等症状。查体可触及肿大的脾脏，或腹部B超显示脾大。可通过典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性来确定诊断。慢性髓系白血病治疗应着重于早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解。治疗主要包括分子靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、药物治疗、异基因造血干细胞移植、放疗等，TKI的应用使化学标记语言的病程彻底改观，对于绝大多数患者来说，CML已经成为一种慢性可控制的肿瘤。病人可从慢性期向加速期、急变期发展，一旦转变为急性白血病，预后较差。

慢性髓系白血病全球的年发病率为（1~2）/10万，占成人白血病总数的15%~20%。该病各年龄组均可发病，以中年最多见。

病因

致病原因

病因尚不完全清楚。大剂量的放射线照射是慢性白血病较明确的致病因素。广岛市和长崎原子弹爆炸后幸存者、强直性脊柱炎患者接受放疗后以及宫颈癌放疗的患者中，慢粒的发病率明显高于普通人群。

危险因素

发病机制

慢粒是一种获得性、起源于单个干细胞的肿瘤性疾病。90%以上的慢粒患者中可发现有Ph染色体，即t（9；22）（q34；q11），9号染色体q34带上原癌基因c-abl的片段易位至22号染色体q11带上的断裂点簇集区，产生BCR/ABL融合基因，转录成融合mRNA，编码生成具有很强酪氨酸蛋白激酶活性的融合蛋白，参与细胞信号传导途径中的多种蛋白磷酸化，抑制细胞凋亡，削弱造血祖细胞与骨髓基质细胞的黏附，使细胞生长缺乏接触抑制而致增殖过度。22号染色体上的BCR位点主要有三种：M-bcr、m-bcr和μ-bcr，分别形成3种融合蛋白P210、P190和P230。大部分慢性白血病患者在e14a2或e13a2位点融合，表达P210融合蛋白。P230（e19a2）则预示更为惰性的CML，患者可表现为异常增多的成熟中性粒细胞和血小板增多症。

流行病学

发病率

慢性髓系白血病全球年发病率为1.6/10万~2/10万，中国的年发病率约为0.7/10万，发病率随年龄的增长逐步上升。

发病年龄

CML中位诊断年龄在亚洲国家偏年轻（40~50岁），欧美国家年长（55~65岁）。中国化学标记语言患者较西方更为年轻化，发病年龄大多在20~60岁，45~50岁年龄组最高，5~20岁仅占慢性白血病的10%以下，确诊时中位年龄为40（2.45~83.29）岁。

发病人群

CML全球男女比例约1.4∶1，自然病程3~5年。中国男女比例约为1.78:1。

临床表现

慢性髓系白血病起病缓慢，早期常无自觉症状。病人可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。

主要症状和体征

脾大

脾大程度不一，与外周血白细胞升高的水平有关，患者常感上腹部饱胀不适。少数患者因发生脾梗死或脾周围炎而出现显著左上腹和左肩部疼痛，可有局部压痛和摩擦音，自发性脾破裂罕见。15%~20%的患者有肝大，程度较轻。淋巴结肿大较少见，但可作为早期急变的首发症状。

发热、贫血和出血

由于肿瘤负荷增加，可出现典型的怕热、消瘦和盗汗等高代谢综合征。疾病早期甚少有感染，急变期可现明显的贫血及出血。

白细胞淤滞综合征

白细胞极度增高时，由于白细胞淤滞、循环受阻，可出现呼吸困难、发、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、眼底出血和阴茎异常勃起、耳鸣、神志改变，甚至中枢神经系统出血等表现。

其他

可出现胸骨压痛、尿酸升高导致的痛风性关节炎、嗜碱性粒细胞增多症，组胺释放出现荨麻疹、瘙痒症以及消化性溃疡，偶有中性粒细胞浸润所致的急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet综合征）。

疾病分期表现

慢性期（CP）

慢性期可持续1~4年。起病缓，早期常无自觉症状，随病情的发展可出现乏力、低烧、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由于脾大而自觉有左上腹坠胀感，巨脾为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛。但如发生脾梗死，则压痛明显，并有摩擦音。部分病人可有胸骨中下段压痛。半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。

加速期（AP）

起病后1~4年间，70%慢性白血病病人进入加速期，可维持几个月到数年。主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速增大，骨、关节痛以及逐渐出现贫血、出血。

急变期（BC）

为CML的终末期，加速期从几个月到1~2年即进入急变期。临床表现与急性白血病类似，多数为急性粒细胞性白血病变，20%~30%为急淋变。主要表现为①正常骨髓造血功能受抑制表现如贫血、发热、出血；②白血病细胞增殖浸润表现如淋巴结和肝脾大、骨骼和关节疼痛、眼部可有粒细胞肉瘤、中枢神经系统浸润表现、一侧睾丸无痛性肿大等。

检查诊断

诊断原则

凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可作出诊断。

检查项目

体格检查

脾肿大是该病的特征表现之一，查体可触及肿大的脾脏。

实验室检查

1.血常规：白细胞增多，可伴有血色素下降或血小板增多症。白细胞数常超过20×109/L，可达100×109/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（I+II）细胞＜10%。嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多症。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。

2.骨髓形态学：增生极度活跃，以粒系增生为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。可伴有巨核细胞系增生，相对红系增殖受抑。嗜酸性、嗜碱性粒细胞增多症。偶见Gaucher样细胞。

3.细胞遗传学分析：以显带法进行染色体核型，可见Ph染色体。

4.分子学检测：外周血或骨髓标本经逆转录聚合酶链反应检测，确认存在BCR-ABL融合基因。如果BCR-ABL融合基因为阴性，需检测JAK2、CARL和MPL突变等髓系增殖性肿瘤相关的突变。

5.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发又下降，合并细菌性感染时可略升。

分期标准

慢性髓系白血病自然病程分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BC）。

注：WHO标准中原始细胞可来源于髓系（包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、红系、巨核系或上述任意组合）和/或淋巴系，对于少数形态学难以分辨原始细胞来源者，推荐免疫分型予以确认；片状和簇状巨核细胞增生伴有显著的网硬蛋白或胶原蛋白纤维化和/或严重粒细胞发育不良提示加速期。上述现象常伴随加速期其他特征，目前尚未作为独立诊断依据。

鉴别诊断

其他原因引起的脾大

血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无化学标记语言的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。

类白血病反应

常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。中性粒细胞碱性磷酸酶反应强阳性。Ph色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血色素大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

骨髓纤维化

原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比化学标记语言少，多不超过30×109。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性。此外幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。病人可存在JAK2V617F、CALR、MPL突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

真性红细胞增多症

以红细胞增多为突出表现，伴有红细胞增多所致高黏血症，并多有脾大等临床表现；白细胞轻度增多，但一般不超过50×109/L，血小板也有轻度增加，红细胞容量明显超过正常值。中性粒细胞碱性磷酸酶高，Ph染色体或BCR-ABL融合基因为阴性，95%患者检测到JAK2V617F突变。

原发性血小板增多症

血小板增多症显著≥450×109/L，骨髓中大而成熟的巨核细胞增殖，可以检出JAK2、CARL或MPL突变或其他克隆性异常标志，但Ph染色体和BCR-ABL融合基因均为阴性。

治疗

治疗原则

慢性髓系白血病治疗应着重于早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解。

治疗目标

CML的治疗目标包括延长生存期、减少疾病进展、改善生活质量和获得无治疗缓解（即停药）。

临床治疗

慢性期CML治疗

1.高白细胞血症紧急处理

对于白细胞计数极高或有白细胞淤滞症表现的CP病人，可以行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选伊马替尼。

2.分子靶向治疗

一线TKI的选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者的疾病分期和危险度、年龄、共存疾病和合并用药等因素选择恰当的药物。中高危患者疾病进展风险高于低危患者，适合选用二代TKI作为一线治疗。对于年老和或存在基础疾病的患者，一代TKI具有更好的安全性，而二代TKI相关的心脑血管栓塞性事件、糖脂代谢异常和肺部并发症可能是致死性的不良反应，特别需要谨慎使用。

3.干扰素

干扰素（IFN-α）是分子靶向药物出现之前的首选药物，目前用于不适合酪氨酸激酶抑制剂和异基因造血干细胞移植的病人。主要副作用包括乏力、发热、头痛、食欲缺乏、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可引起轻到中度的血细胞减少。预防性使用对乙酰氨基酚等能够减轻流感样症状。

4.其他药物治疗

5.异基因造血干细胞移植

对TKI治疗达到完全分子遗传学缓解的初治慢性期患者一般不再主张进行异基因造血干细胞移植。同种异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，目标人群包括：①二线TKI治疗失败的慢性期患者。②治疗任何时间出现ABL基因T315I突变的患者。③对多种TKI治疗不耐受的患者。④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者。移植前是否应用TKI并不增加移植相关死亡率，但TKI疗效不理想常预示疾病进展。加速期或急变期患者进行allo-HSCT后使用TKI仍可获得细胞遗传学或分子学缓解。

6.其他治疗

化疗耐药、脾极度增大的患者可行脾区照射，若有骨骼、软组织浸润也可采用局部放疗。

进展期CML治疗

防止高尿酸血症的辅助治疗

慢性白血病确诊和复发时常伴有高尿酸血症，患者可出现痛风或肾脏损害。别嘌醇300mg/d，注意补充水分、利尿和碱化尿液等措施可以降低血尿酸。别嘌醇容易出现皮肤过敏现象，一旦出现应立即停药。血尿酸水平达535μmol/L以上时可考虑使用拉布立酶，疗效比别嘌醇显著。

预后

TKI出现前，化学标记语言CP病人中位生存期为39~47个月，3~5年内进入BC终末期，少数病人CP可延续10~20年。影响慢性髓系白血病预后的因素包括：病人初诊时的风险评估；疾病治疗的方式；病情的演变。干扰素治疗的总生存期较化疗有所提高，对干扰素的反应对预后有预示作用。酪氨酸激酶抑制剂应用以来，生存期显著延长。进展期慢性髓系白血病总体预后不佳。一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%。TKI联合造血干细胞移植可使40%~80%的慢性期患者获得治愈，加速期患者的期望治愈率为15%~40%，急变期为5%~20%。

历史

发现及诊断史

19世纪中叶慢性髓系白血病成为第一个被命名为白血病的血液系统恶性肿瘤。1845年，Bennett和Virchow描述了被人们称之为CML的疾病。1960年，Nowell和Hungerford首次在化学标记语言患者染色体核型中发现特征性的染色体异常：明显缩短的22号染色体长臂，称为Ph染色体。1973年，Rowley证实Ph染色体实为人22号和9号染色体易位形成的t（9；22）（q34；q11），而非22号染色体末端遗传物质的缺失所致。1983年，CML的遗传学致病基础明朗化，即9q34上的ABL基因与22q11上的BCR基因融合形成BCR-ABL融合基因，后者编码BCR-ABL融合蛋白，并具有高度的酪氨酸激酶活性，小鼠实验证实该蛋白具有致白血病潜能。

治疗史

研究进展

参考资料

慢性髓性白血病诊疗指南（2022年版）.中华人民共和国国家卫生健康委员会.2024-03-04

ICD-11编码.WHO.2024-02-16